研究紹介

全身性エリテマトーデス (SLE) では、皮膚炎や関節炎など比較的軽症なものから、脳炎や腎機能障害などの重要な臓器まであらゆる臓器が障害されます。また、長期にわたる治療の間で、心血管障害や感染症が原因で亡くなる方も多い病気です。

　CD38は活性化した細胞に多く発現する表面分子ですが、このCD38は健常人と比べてSLE患者さんのCD8陽性T細胞で明らかに増加していました。CD38は酵素活性を持つことも知られており、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド (Nicotinamide adenine dinucleotide; NAD) を分解します。これにより、細胞内代謝やNAD依存性酵素を制御する機能を持ちます。

　私たちは、SLE患者由来CD8陽性T細胞において、CD38が高発現することでNAD依存性酵素であるSirtuin1の活性が低下することを見出しました。さらにこれがCD8陽性T細胞の重要な機能である細胞障害能を阻害することを明らかにしました。実際、CD38の発現が高いSLE患者さんでは感染症の発症頻度が高いことも分かり、CD38の機能を制御すれば感染症を起こさないSLEの治療薬となり得る可能性があります。今後は違う細胞腫でのCD38の機能を解析中です。

　またさらなる発展として、NADの代謝やNAD依存性酵素がSLEにどのような影響を与えるかを検討しています。

《本テーマに関連した最近の論文業績》

1. Chen PM, Katsuyama E, Satyam A, Li H, Jose Rubio, Jung M, Abdi R, Andrzejewski S, J Becherer DJ, Tsokos M, Tsokos G. CD38 reduces mitochondrial fitness and cytotoxic T cell response against viral infection in lupus patients by suppressing mitophagy. Science Advances. 8(24):eabo4271, 2022

2. Katsuyama E, Suarez-Fueyo A, Bradley SJ, Mizui M, Marin AV, Mulki L, Krishfield S, Malavasi F, Yoon J, Sui SJH, Kyttaris VC, Tsokos GC. The CD38/NAD/SIRTUIN1/EZH2 Axis Mitigates Cytotoxic CD8 T Cell Function and Identifies Patients with SLE Prone to Infections. Cell Reports. 30(1):112-123.e4, 2020

3. Suarez-Fueyo A, Tsokos MG, Kwok SK, Maeda K, Katsuyama E, Lapchak PH, Tsokos GC. Hyaluronic Acid Synthesis Contributes to Tissue Damage in Systemic Lupus Erythematosus. Frontiers in Immunology. 10:2172, 2019

4. Katsuyama E, Yan M, Watanabe SK, Matsushima S, Yamamura Y, Hiramatsu S, Ohashi K, Watanabe H, Katsuyama T, Zeggar S, Yoshida N, Moulton VR, Tsokos GC, Sada KE, Wada J. Down-regulation of miR-200a-3p, targeting C-terminal binding protein-2 (CtBP2) complex, is involved in the hypoproduction of IL-2 in SLE-derived T cells. The Journal of Immunology. 198(11):4268-4276, 2017