研究紹介

1. 喘息モデル

　我が国において，気管支喘息を含むアレルギー性疾患は増加傾向にあります。2014年にはアレルギー対策基本法が施行され，国としてもアレルギー疾患対策や研究に力を入れようとしています。かつて気管支喘息は年間1万人を超える患者さんが亡くなっていましたが，近年の医学の進歩により治療は劇的によくなり、喘息死は年間2000人を切るレベルまで低下しました。しかし既存治療でも十分な治療効果が得られない症例も中には存在します。

　当研究室では喘息の発症メカニズムに着目し，研究成果を報告してきました。最近では難治性喘息症例に対する新規治療について動物モデルを用いて検討しています。

① 卵白アルブミン（ovalbumin：OVA）モデル

　OVAを全身的に感作させ，次いで経気道的に曝露させることによりアレルギー性気道炎症が発現し，気道過敏性が亢進することが知られています。このモデルでは気道過敏性の亢進とTh2優位の気道炎症が誘導され，肺組織では喘息に特徴的な病理学的所見（気道壁の肥厚，炎症細胞浸潤，気道上皮のPAS陽性杯細胞の増加）が観察されます。

　また，一連の感作・曝露の6週間後にはアレルギー性気道炎症は抑えられますが，OVA抗原で再曝露を行うと48時間後にはアレルギー性気道炎症の再増悪，気道過敏性の再亢進が認められます（既発症喘息provocation[誘発]モデル）。

　気道炎症や気道過敏性の成立メカニズムは大変複雑で，まだわかっていない点も多くあります。当研究室は，これまでにエフェクター（CD8）T細胞，HGF，ロイコトリエンB4（LTB4），終末糖化産物受容体（RAGE）などが気道炎症，気道過敏性に重要な役割を果たしていることを報告してきました [1-9]。

　最近では，当大学薬学部（岡山大学大学院 合成医薬品開発学分野 准教授）の加来田博貴先生らのグループとの共同研究により，新規RXRパーシャルアゴニスト(NEt-4IB：6-[ethyl-(4-isobutoxy-3-isopropylphenyl)amino]pyridine-3-carboxylic acid)が気道過敏性及びTh2気道炎症を優位に抑制することを見出しました[10]。今後，難治性喘息に対する新たな治療薬の候補となることが期待されます。

 ②ダニ（house dust mite: HDM）モデル

　ダニの中でもチリダニ（house dust mite：HDM）は家屋内に最も多く生息する種類であり，ヒトの喘息のアレルゲンとして重要です。喘息のマウスモデルとしてHDMに対して感作・暴露させたものが多くの実験で用いられるようになり，当研究室でもHDMモデルを確立しました。HDMの点鼻投与（または気管内投与）により経気道的感作・曝露を行うことにより作製します。

　2019年には神経ペプチドY（neuropeptide Y：NPY）の免疫系に対する作用に着目し，，HDMモデルにおけるNPYの役割を検討し，NPYがTh2サイトカインを介して喘息の病態に関わっていることおよびNPY受容体（Y1受容体）拮抗薬の治療効果について報告しました[11]。

③リモデリングモデル

　OVAやHDMをある程度の長期間，継続曝露させることで気道リモデリングが形成されます。当研究室はOVAを用いたリモデリングモデルにより，アレルギー性気道炎症および気道リモデリングの機序の解明と薬剤の治療効果について報告しています[12-13]。

④ 喘息・COPDオーバーラップ症候群（ACOS）モデル

　OVAによる喘息モデルと後述のエラスターゼ誘導肺気腫モデルとを組み合わせることによりACOSモデルを作製し，喘息治療薬であるロイコトリエン受容体拮抗薬により喘息の表現型だけでなく気腫化も抑えられることを報告しています[14]。

2. COPD (慢性閉塞性肺疾患) モデル

　COPDは非可逆的な気流閉塞に特徴づけられる呼吸器疾患で，原因として喫煙，大気汚染などが指摘されています。我が国において約530万人が罹患していると推計されており（2001年，NICE study），2017年には年間18,523人が命を落としています。禁煙，抗コリン薬に代表される気管支拡張薬，リハビリテーションなどで治療しますが，根治的な治療法は確立しておらず，一度破壊された肺胞構造を元に戻すことはできません。また禁煙後も肺胞構造の破壊が進行していくことが報告されており，未解明の部分がいまだ多い疾患です。

　COPDにおける気道炎症の存在に注目が集まっており，当研究室では大きく分けて以下の2種類の動物モデルを用いて研究しています。

①エラスターゼモデル

　マウスなどに豚膵エラスターゼであるPPE（porcine pancreatic peptide: PPE）を経気管的に投与することにより作製します。1回のPPE投与後3週間で強い気腫化が誘導されます。私たちは主にこのモデルを用いることにより，これまでにIL-17やIL-23，終末糖化産物受容体（receptor of advanced glycation end product: RAGE）がCOPDにおける気道炎症や気腫化の機序に重要な役割を果たしていることや抗体治療として臨床応用の可能性を報告しています[15-17]。

②タバコ抽出液（cigarette smoke extract：CSE）モデル

　我が国においてCOPD発症の一番の原因とされるのは喫煙ですが，近年タバコを用いたCOPDモデルが数多くの研究グループにより作製されています。当研究室ではタバコ抽出液をマウスに腹腔内投与することによりCOPDモデルを作成しています。2019年には上述のRXRパーシャルアゴニストであるNet-4IB投与によりCSEによって誘導される気腫化が抑制されること，上述のエラスターゼモデルで気道炎症が抑制されることを報告しました[18]。

3. 肺線維症モデル

　肺線維症は慢性進行性の肺の線維化を特徴とした疾患で，その中でも特発性肺線維症は生存期間中央値が約2-5年と短い予後不良な疾患です。ピルフェニドン，ニンテダニブといった抗線維化薬の登場によって予後は以前より改善していると言われていますが，いまだ根治不能な疾患です。

　発症メカニズムとして近年では上皮細胞の障害および修復機構の異常が着目されていますが，免疫系の関与についていまだ不明な点が多く，現在当研究室では免疫系に着眼点を置いて研究を行っています。

①ブレオマイシンモデル

　ブレオマイシンを経気道的に投与することにより肺線維症が誘発されます。私たちは肺線維症モデルにおける免疫系の役割に着目し，その病態解明や新たな治療戦略に結び付けるべく研究を行っています。

②肺線維症急性増悪モデル

　特発性肺線維症の死因の約4割が急性増悪であると報告されています。急性増悪に対する治療選択肢は少なく死亡率も高い病態であるため，新たな治療戦略が求められています。上述のブレオマイシンモデルにリポポリサッカライドを経気道投与することで急性増悪モデルを作成し，新規治療の可能性について検討しています。

1. 前向き研究

・重症喘息患者におけるフェノタイプ解析等を目的とした前向き観察研究―岡山重症喘息プログラム（Okayama-SARP）―

・ 特発性器質化肺炎におけるIPAFの頻度および臨床像の検討

2. 後ろ向き研究

・ ピルフェニドン治療にもかかわらず進行した特発性肺線維症患者におけるピルフェニドン継続使用に関する後ろ向き検討

・低肺機能特発性肺線維症患者に対するニンテダニブの有効性，安全性の後ろ向き検討

[1] Am J Respir Crit Care Med. 2001,15;164:2229-38, [2] J Immunol.2002,15;169:4190-7, [3] J Immunol.2004,172:2549-58, [4] Nature Med.2004,10:865-9, 

[5] Allergy. 2007,62:415-22, [6] Int Arch Allergy Immunol 2008,145: 324-39, [7] Am J Respir Cell Mol Biol. 2009,40:672-82, [8] Am J Respir Cell Mol Biol 2011,45:851-7, 

[9] Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2015,309: L789-800, [10] Respir Res 2017,18:23, [11] Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2019,316:L407-17, 

[12] Am J Respir Cell Mol Biol 2006,35:366-77, [13] Am J Respir Cell Mol Biol 2005,32:268-80, [14] Am J Respir Cell Mol Biol 2014;50:18-29, 

[15] Respir Res 2013,20;14:5, [16] Am J Respir Cell Mol Biol 2015,52:482-91, [17] Am J Respir Cell Mol Biol 2016,55:697-707, [18] Respir Res 2019;20:2